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倫敦大學學院 | 分析：76年的研究－這就是我們對阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)

指南者留學 2022-11-15 18:06:15 閱讀量：1180

馬庫斯·理查茲教授（加州大學洛杉磯分校MRC終身健康與衰老部門）和喬納森·肖特教授（加州大學洛杉磯分校皇后廣場神經(jīng)學研究所）在《對話》中寫道，他們分享了他們從最長的連續(xù)運行中收集到的阿爾茨海默病的見解健康研究。 <img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1668507053070/1668507053070.jpg" width="768" height="480" /> 1946年3月，二戰(zhàn)結(jié)束僅幾個月后，詹姆斯·道格拉斯開始了一項開創(chuàng)性而非凡的研究。這項研究基于5362名嬰兒的代表性樣本，所有嬰兒都是在當月的同一星期出生的，開始時是對分娩成本和產(chǎn)科服務的質(zhì)量和效率的一次性調(diào)查。從那里，它成為世界上人類生命歷程中持續(xù)運行時間最長的健康研究。   醫(yī)學研究委員會全國健康與發(fā)展調(diào)查（NSHD），也被稱為英國1946年出生隊列，一直持續(xù)到今天，這些信息使我們能夠收集到對健康的新理解——包括大腦的工作和阿爾茨海默病的發(fā)展。我們有幸繼續(xù)道格拉斯的工作，事實上，今天我們?nèi)匀皇褂盟?0多年前開始收集的數(shù)據(jù)。   2016年，一項由502人組成的子研究開始，即Insight 46 ，專門研究大腦老化和癡呆癥，以及他們的生活過程影響。利用尖端的成像和人工智能技術(shù)，我們一直在觀察他們的大腦。   我們的研究結(jié)果揭示了幾個重要的見解，包括： <ul> <li>兒童期的認知功能與70年后的認知表現(xiàn)有關。</li> <li>教育不僅增加了機會，而且與晚年的大腦健康有顯著的聯(lián)系。</li> <li>中年似乎是高血壓和心血管風險可能影響癡呆風險的時期</li> <li>雖然中年體重增加對健康有許多不利影響，但在某些情況下，晚年體重減輕可能是大腦健康受損的標志。</li> </ul>   但當研究開始時，它的職權(quán)范圍是相當具體的。英國政府急于在二戰(zhàn)后重建基礎設施，開始發(fā)現(xiàn)是什么可能會讓人們推遲生育。自19世紀中葉以來，全國出生率一直在穩(wěn)步下降，至少自20世紀20年代以來確實令人關切。然而，增加戰(zhàn)后勞動力的必要性使這一目標成為一個特別緊迫的目標。這還與對嬰兒死亡率、家庭相關支助的可用性和質(zhì)量以及這在多大程度上促進了母親和嬰兒的健康和生存的關切有關。   為了調(diào)查這些問題，人口調(diào)查委員會和皇家婦產(chǎn)科學院任命道格拉斯——一位對公共衛(wèi)生感興趣的醫(yī)生，以研究二戰(zhàn)空襲對兒童心理健康的影響而聞名。道格拉斯招募了健康訪客，他們開始采訪1946年3月一周內(nèi)英國大陸分娩的每一位母親——在任何情況下都是重大成就，更不用說在一個剛剛遭受戰(zhàn)爭重創(chuàng)、仍在食物、燃料和衣服配給的國家了。   健康訪問者發(fā)現(xiàn)， 13,687名母親被問及她們在醫(yī)療和社會護理方面的經(jīng)歷及其費用（這是在NHS出臺前兩年）、嬰兒的健康和生存以及家庭環(huán)境。研究結(jié)果被寫成一本名為《英國產(chǎn)婦》的書。   研究結(jié)果突出了健康訪問和社區(qū)嬰兒護理服務的好處，貧困家庭的嬰兒如何遭受更糟糕的健康和更短的生存期，分娩費用不成比例地消耗了他們的收入。這是在計算機出現(xiàn)之前的幾年，所以信息是手工處理的，再次是一個非凡的成就。   科學記者海倫·皮爾森在她的書《生命計劃》中引用了調(diào)查中提出的一些問題。這些問題揭示了當時社會的很多情況。   “當你和這個孩子在床上的時候，誰照顧你的丈夫？你每天能得到你額外的一品脫牛奶的全部配給嗎？你花了多少錢買背心、餐巾紙、襯裙、靴子、帽子，嬰兒的披肩、短褲和橡膠床單？你花了多少錢買工作服、緊身胸衣、睡衣、短褲和胸罩？”   盡管戰(zhàn)后的嬰兒潮緩解了出生率危機，道格拉斯想看看他發(fā)現(xiàn)的健康不平等是否持續(xù)存在。為了使研究達到更易于管理的規(guī)模，選擇了5362個樣本進行隨訪。   英國在這些出生隊列中異常豐富。它們涵蓋了一個世紀的大部分時間，是世界羨慕的。按年齡降序排列，在NSHD之后，這些研究是1958年出生的國家兒童發(fā)展研究； 1970年英國隊列研究； 1989-90年出生的下一步研究；千年隊列研究；以及2020年代兒童研究。這些隊列將使我們能夠看到哪些結(jié)果在這段時間內(nèi)是恒定的。如果需要非常多的數(shù)量，例如，用于罕見的結(jié)果或某些類型的基因研究，它們也可以合并   有趣的是，在1958年的隊列中，教育與日常識字和算術(shù)之間的關系似乎比1946年的隊列更強烈。為什么？可能是因為在這12年中，政府將最低離校年齡從15歲提高到16歲。此后，至少有一些資格離開學校的兒童比例大幅增加。   道格拉斯曾安排研究成員在學校接受認知測試，并表明中產(chǎn)階級家庭的孩子比工人階級家庭的孩子更有可能上文法學校，而工人階級家庭的孩子在測試中得分至少同樣高。這反映了一種持續(xù)的政策關切，即1959年克勞瑟報告強調(diào)的“人才浪費”危機。   這些認知功能的衡量標準無法回顧性估計，不僅對于研究其早期決定因素（如健康、成長和家庭環(huán)境），而且對于精神衰老的主要預測因素是非常寶貴的。   1946年隊列的歷史不時有技術(shù)變化，包括血液測試、成像和遺傳學。可穿戴和遠程技術(shù)的最新進展，如跟蹤活動、心率和睡眠模式的手表，預示著健康、認知功能和活動數(shù)據(jù)的新時代將以令人難以置信的細節(jié)和家庭環(huán)境收集，隨著群體年齡的增長，這些數(shù)據(jù)將變得更加重要。   每年，我們都會向參與者發(fā)送一張生日卡，上面有一份通訊，總結(jié)了過去一年隊列的主要發(fā)現(xiàn)。坐在一張長桌旁聊天，一邊塞信封，這是一個有趣的團隊儀式?？ㄆ脑O計反映了這些年不斷變化的藝術(shù)品味。   當隊列成員到了30多歲時，時任NSHD主任的邁克·沃茲沃斯（Mike Wadsworth）將研究重點放在身心健康上，特別是那些顯示一般人群細微變化的指標，如血壓、肺功能、身體表現(xiàn)和情緒癥狀。后來的導演戴安娜·庫和尼什·查圖維迪加強了這種方法。   43歲時，認知功能再次恢復，新的強調(diào)了容易衰退的技能，如記憶力、注意力和思維速度。這些衡量標準，連同身心健康及其生命過程影響的衡量標準，構(gòu)成了我們建立大腦研究的平臺， Insight 46。   我們都習慣于與研究參與者互動，所以永遠不要忘記數(shù)字背后有人類。我們對參與者準備給予的付出感到謙卑：問題、測試、醫(yī)療設備和調(diào)查、抽血——現(xiàn)在還有腦部掃描，在一定程度上還有腰椎穿刺。   反過來，我們有責任了解這些人，保護他們的匿名性，并在我們發(fā)現(xiàn)問題時提供注意義務。這給了我們作為“未來偵探”的感覺，展望未來，但在路線圖的指導下，只有研究成員76年的承諾才有可能實現(xiàn)。   癡呆是一個古老的詞，意思是“心不在焉”，但今天它指的是后天（從出生起就不存在）、進行性認知障礙的綜合征，嚴重到足以干擾日?；顒?，如計劃膳食、管理賬單和藥物以及家務。   隨著認知障礙的惡化，這些活動變得更加受損，最終擾亂了穿衣和洗澡等基本自我保健。有時伴有抑郁、偏執(zhí)、攻擊性、流浪或睡眠-覺醒周期逆轉(zhuǎn)。因此，癡呆癥與正常衰老時發(fā)生的輕度認知變化大不相同。   阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的形式。在生物學水平上，一個關鍵的過程是β淀粉樣蛋白在大腦中的沉積。這是一種來自神經(jīng)細胞周圍脂肪膜的蛋白質(zhì)。它具有化學粘性，逐漸聚集在一起，干擾神經(jīng)功能，引發(fā)炎癥。這些團塊逐漸聚集在阿爾茨海默病患者大腦的神經(jīng)細胞之間，成為斑塊——β淀粉樣蛋白的堅硬、不溶性積累。   這些斑塊被認為是阿爾茨海默病的早期特征。然而，淀粉樣斑塊本身并不足以引起癡呆，癡呆與另一種可能是下游的蛋白質(zhì)的積累更密切，這種蛋白質(zhì)以纏結(jié)的形式聚集在神經(jīng)細胞中。   這些蛋白質(zhì)的積累導致神經(jīng)細胞死亡，從而導致腦萎縮（萎縮），這可以通過MRI掃描看到。阿爾茨海默癡呆的診斷仍然主要是臨床的，需要至少兩個認知領域的證據(jù)隨著時間的推移而下降，如記憶、語言、注意力或問題解決。當代標準還包括MRI或CT腦掃描，在某些情況下，脊髓液或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）掃描。PET掃描可用于可視化和量化活腦內(nèi)異常蛋白質(zhì)沉積。對于Insight 46 ，我們使用一種示蹤劑，它被注射到身體中，進入大腦，并突出任何淀粉樣蛋白正在積累的地方。   阿爾茨海默病只是許多形式的癡呆癥之一。其他原因包括由于不同蛋白質(zhì)的積累而導致的其他神經(jīng)退行性疾病，以及腦血管疾病，其中大腦的血液供應中斷，例如血管狹窄、堵塞或出血。   在為我們的團隊開發(fā)精神老化研究項目的同時，我們承認掃描NSHD參與者的大腦將是一個令人興奮的新方向。   倫敦大學學院神經(jīng)學研究所癡呆癥研究中心此前的工作表明，對罕見遺傳形式的阿爾茨海默病患者的MRI掃描顯示，在癥狀開始之前，大腦過度收縮就發(fā)生了。   此外，加州大學洛杉磯分校還安裝了英國第一臺掃描儀，允許同時測量MRI和PET。由于NSHD的參與者已經(jīng)接近70歲，而且仍然相對健康，這就提出了一個令人興奮的可能性：我們的兩個團隊可以結(jié)合力量，將獨特豐富的生命過程數(shù)據(jù)與最先進的掃描結(jié)合起來，探索出生隊列中癥狀明顯之前發(fā)生的大腦變化- -這是以前從未做過的。   但伴隨著我們的興奮而來的是擔憂：研究成員參加了研究診所，對他們的心臟、血管和骨骼進行掃描。他們現(xiàn)在會來倫敦注射放射性示蹤劑，然后在掃描儀里躺一個小時嗎？為了了解情況，我們聘請了一位焦點小組專家與參與者進行會議。以下是他們的一些反饋：   “你考驗了我們的心，骨頭，為什么不考驗我們的大腦？”   “我認為，我們能做的任何事情來限制、降低阿爾茨海默病和癡呆癥的患病率，都絕對得到了我110%的支持。”   “我很高興現(xiàn)在談論它，我感覺不那么害怕…"   現(xiàn)在我們更有信心這樣做可以奏效，我們需要決定邀請誰。當時，大約有3000名參與者分布在英國大陸。我們計算出， 500人的樣本是研究大腦微妙變化及其影響的理想選擇，這是可行的。如果我們每周三天每天都能看到兩個人，那么每年就有可能看到250人，因此在五年內(nèi)也能看到每個人兩次。   我們猜測，那些以前來診所的人更愿意去倫敦旅行，過夜，然后在加州大學洛杉磯分校的臨床研究實驗室呆一天。我們很小心地確保沒有理由不應該掃描某人，比如幽閉恐懼癥或金屬植入物。然后，邀請函發(fā)出了，包括旅行和酒店的安排，期待什么的細節(jié)——甚至還有當?shù)鼐包c和便利設施的小冊子。   那些同意參加的人接受了一系列不同的評估，包括臨床訪談、抽血、一小時的認知測試、身體和神經(jīng)檢查以及聽力、視力和嗅覺測試。最后，來了掃描器的訪問。   一旦血液測試結(jié)果得到處理并由專家審查MRI掃描，如果發(fā)現(xiàn)任何臨床相關問題，這些問題將反饋給參與者及其全科醫(yī)生，并根據(jù)需要提供建議。   隨著研究的進展，在反饋和與參與者的密切接觸之后，我們增加了更多的測試，包括詳細的心臟功能評估，為人們提供腰椎穿刺（約30%的人同意），以及使用智能手表監(jiān)測活動和睡眠。   記者大衛(wèi)·沃德是NSHD的參與者。我們強烈保護參與者的匿名性，但大衛(wèi)一直愿意表明自己的身份，并寫了76年來被研究是什么感覺。“它跟隨我整個學校，測試我的大腦，檢查我的發(fā)展，并密切關注我的教育進步。它一直伴隨著我，直到1967年期末考試前，我差點死于氣胸，然后記錄了我結(jié)婚，成為了父親，在全國各地尋找新的工作。   “我很高興地夸耀我被描述為地球上學習最好的人之一。我悄悄地感到自豪的是，關于我的信息，從我出生時有多少雙靴子到我現(xiàn)在的記憶狀態(tài)，已經(jīng)出現(xiàn)在至少八本書和700種其他出版物上。   “我的大腦衰竭兩次接受了一系列持續(xù)一天大部分時間的嚴格認知測試。但當我努力提高我的記憶力，說服我的大腦雙方合作時，我想到了我在阿爾茨海默病協(xié)會舉辦的“為大腦唱歌”定期會議上遇到的人?？赡苤皇?，所有這些測試和它們提供的數(shù)據(jù)最終會對阻止一種讓我們所有人都害怕的疾病的進展做出微小的貢獻。”   我們不能試圖涵蓋我們迄今為止的所有眾多研究結(jié)果，因為已經(jīng)有如此多的研究結(jié)果。但我們的調(diào)查突出了一些關鍵主題。   我們發(fā)現(xiàn)，在該隊列中，大約18%的“認知正常”人進行了淀粉樣PET掃描，就像阿爾茨海默氏病患者一樣——這一發(fā)現(xiàn)與世界各地沒有癥狀的人的其他研究一致。這些人在敏感的認知測試中的表現(xiàn)也略低，腦萎縮率略有增加。   雖然淀粉樣蛋白頻率發(fā)現(xiàn)的意義尚不清楚——因此，我們的方案和同意程序意味著，與一些MRI發(fā)現(xiàn)不同，我們不會將結(jié)果提供給參與者——我們認為這些人未來患認知障礙的風險更高，我們計劃在未來幾年密切關注的東西。   我們發(fā)現(xiàn)，在童年時評估的認知預測了大約60年后的認知。這與整個隊列的早期發(fā)現(xiàn)一致，表明認知表現(xiàn)的某些方面在一生中是穩(wěn)定的。這很重要，因為認知功能不僅僅是大腦的問題——它有助于塑造日常技能，支持生活質(zhì)量，并最終預測我們的壽命。   然而，認知表現(xiàn)水平可能會得到提高。在同一份報告中，中年的教育和職業(yè)在考慮兒童認知分數(shù)后預測了后期的認知。我們在整個隊列中也看到了這一點，這反駁了一個古老的論點，即教育只不過是智商的標志。換句話說，無論幼兒期的認知技能如何，教育水平和職業(yè)類型都會對晚年的認知表現(xiàn)產(chǎn)生積極影響。   它還強調(diào)，教育不僅增加機會，而且對大腦健康有顯著影響。   Insight 46的一些第一批出版物顯示，40多歲的人（在某些情況下是30多歲）的高血壓和血壓上升預測大腦容量會減少。這種情況有幾種可能的機制，包括高血壓造成的微結(jié)構(gòu)損傷和大腦中小血管損傷的負擔較高。后者被認為是大腦脆弱的標志，增加了中風、癡呆、抑郁、行動不便和死亡的風險。   使用包括血壓、抗高血壓藥物使用、糖尿病、吸煙和高體重在內(nèi)的指數(shù)，在心臟健康方面也觀察到了類似的結(jié)局。相反，在某些情況下，晚年血壓下降可能是大腦健康不佳的標志。   類似的發(fā)現(xiàn)也可能適用于體重。一項后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，掃描前兩年體重下降預示著淀粉樣蛋白。   這些發(fā)現(xiàn)對公眾健康具有重大影響，這表明心臟健康的常規(guī)檢查，特別是血壓，可能需要比通常建議的要年輕得多——可能在40歲或之前開始。   大多數(shù)專家都會同意，當我們有了治療阿爾茨海默病的新藥時，如果在疾病早期服用，它們可能會有最大的益處，預防認知能力下降的開始顯然比試圖減緩或阻止已經(jīng)開始的記憶力下降要好。我們在Insight 46中進行的昂貴的PET掃描不太可能能夠篩查整個人群，因此人們對開發(fā)血液測試有很大的興趣。   使用最先進的方法，足夠敏感，可以檢測溶解在100萬億升水中的1克鹽，我們能夠證明血液標記物能夠以85%的準確率檢測大腦中的淀粉樣蛋白。我們目前正在研究一系列新的血液測試，這些測試似乎在檢測淀粉樣蛋白方面更好，而且成本甚至更低。   能夠從大腦中清除淀粉樣蛋白的新藥的前景為加強早期、廉價和大規(guī)模識別淀粉樣蛋白病理學的努力提供了更多的理由。   使用整個NSHD隊列的研究也顯示了認知功能和幾種身體功能之間的復雜關系，包括肺、骨骼和腎臟的功能。這可能反映了大腦和這些器官之間的生物學共享。我們目前正在尋找這些發(fā)現(xiàn)與我們在Insight 46中做出的大腦健康測量有何關系。一個類似的“共同原因”故事也適用于抑郁癥和認知功能，我們目前正在研究抑郁癥與大腦的關系。   另一方面，與健康相關的行為，如吸煙、體育鍛煉和健康飲食似乎確實預測了認知功能（吸煙為負，運動和飲食為正）。   我們一直在強調(diào)對健康問題的預測，但了解復原力同樣重要。為什么有些人可以通過或完全逃避這些問題，即使他們顯然面臨著基因或生活中某些不利因素的風險？歸根結(jié)底是純粹的運氣嗎？但運氣，當然，只是說我們不知道什么的另一種方式。   這就把我們帶到了退休的地方。退休是我們所能經(jīng)歷的最生動的人生過渡之一。然而，我們對它對衰老的影響知之甚少，包括精神衰老。工作提供了許多維持我們大腦健康的日常事物：體育活動、精神刺激、收入的保障、在社會中的作用和我們?nèi)粘Ｉ畹慕Y(jié)構(gòu)。除非我們能找到維護或更換它們的方法，否則我們退休后就會冒失去這些東西的風險。   NSHD的生命歷程設計為我們提供了一個理想的機會，可以調(diào)查退休對包括大腦健康在內(nèi)的一系列健康結(jié)果的影響，我們希望能夠在不久的將來報告這一點。   但也許Insight 46所能做出的最深刻的貢獻是揭示了阿爾茨海默病的預測——阿爾茨海默病是老年人殘疾和依賴的最大原因之一。在76歲的時候，隊列研究在檢查這方面還相對年輕。然而，隨著參與者的年齡不斷增長，老年癡呆癥將不可避免地變得更加常見。   事實上，一些研究表明，如果我們生活在80多歲以上，我們有超過30%的機會患上這種疾病。為了降低這些幾率，我們需要能夠回顧整個生命過程，看看我們可以在哪里最好地干預。我們提到了教育和休閑活動，心臟健康，以及保持退休后的生活質(zhì)量。但NSHD提供的豐富信息將打開甚至沒有想到的可能性。   因此，為了實現(xiàn)這些目標，我們需要保持NSHD和Insight 46的運行。我們已經(jīng)開始了另一波評估，將使專門進行腦部調(diào)查的研究成員人數(shù)增加到1000人。我們希望這些研究成為世界上第一個持續(xù)跟蹤的關于一般健康和大腦健康的從搖籃到墳墓的研究。我們的目標是不斷建立一個終身模型，讓別人在我們自己退休后可以完成。   這將是一個路線圖，指導未來研究的假設，但也使旅行在令人興奮的新和未知的方向。   但最終，了解大腦中發(fā)生了什么的唯一方法就是在死后檢查它——我們感到謙卑的是， Insight 46中已經(jīng)有超過三分之一的人報名參加了尸檢大腦捐贈。   NSHD的生命歷程最終將完成，就像我們所有人一樣。然而，這肯定不會是結(jié)束，這要歸功于大量的數(shù)據(jù)和證據(jù)，這些數(shù)據(jù)和證據(jù)將繼續(xù)來自英國不同的出生隊列。   在我們繼續(xù)規(guī)劃未來評估的同時，我們回顧1946年與會者已經(jīng)提供的令人難以置信的信息。在這樣做的過程中，我們只能想象，如果詹姆斯·道格拉斯能看到他對分娩成本的研究現(xiàn)在在哪里——76年后，而且還在繼續(xù)。   <blockquote> 注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。 </blockquote>

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