<p>北卡羅來納州達勒姆&mdash;&mdash;如果人類想要像蜥蜴和魚那樣讓受損的組織再生，就需要在時間和地點上對基因表達進行精確控制&mdash;&mdash;否則，你可能會看到到處都是隨機生長的細胞，或者一個永遠不會停止生長的新身體部位。也就是說，停止這個過程和啟動它一樣重要。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杜克大學(Duke)的一組科學家研究了其他動物如何再生受損組織，朝著以這種精度控制至少一部分再生機制的方向邁出了重要一步。他們使用了斑馬魚修復心臟損傷的機制，并結合了用于人類基因治療的病毒載體。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在12月13日在線發(fā)表在《細胞干細胞》雜志上的一篇新論文中，研究人員證明了控制基因活性以應對損傷的能力，將其限制在組織的特定區(qū)域并在規(guī)定的時間窗口內(nèi)，而不是在整個器官中持續(xù)活躍。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他們借用了一段魚的DNA，他們稱之為TREE，組織再生增強因子。TREEs是基因組中包含的基因增強子家族，負責感知損傷并協(xié)調(diào)修復相關基因的活動，以便在特定位置進行重建。這些增強子還可以在愈合完成時關閉基因活動。這些調(diào)節(jié)元件已經(jīng)在果蠅、蠕蟲、老鼠以及斑馬魚中被發(fā)現(xiàn)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們可能也有它們，&rdquo;肯&middot;波斯博士說，他是杜克醫(yī)學院詹姆斯&middot;b&middot;杜克再生生物學杰出教授，他在20年前發(fā)現(xiàn)了斑馬魚的心臟再生，并從那時起一直在研究它。&ldquo;但我們更容易在斑馬魚中找到它們，并研究它們是否在哺乳動物中起作用。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>大約1000個核苷酸長，這些增強子序列布滿了不同因素和刺激的識別位點，以附著和改變基因活性。Poss說:&ldquo;我們不完全理解他們是如何做到這一點的，他們真正的反應是什么。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>Poss說，動物體內(nèi)不同類型的細胞也有不同類型的這些增強子。&ldquo;其中一些在多個組織中都有反應&mdash;&mdash;就是我們在這里使用的組織。但當我們分析魚類的脊髓或鰭的再生時，我們得到了不同的序列。&rdquo;他補充說，在人類基因組中可能有成千上萬種這種類型的增強子。</p> <p>&nbsp;</p> <p>作為這項為期6年研究項目的第一步，研究人員將幾種不同種類的斑馬魚tree整合到胚胎小鼠的基因組中。他們使用一個可見的標記來指示基因活動，發(fā)現(xiàn)大約一半的增強子按預期工作，當它們感覺到轉基因哺乳動物的組織損傷時，它們會將組織變成藍色。</p> <p>&nbsp;</p> <p>然后，他們想知道是否可以使用腺相關病毒(一種常見的基因治療工具，用于將基因序列引入細胞)選擇性地將增強子元件合并到成年小鼠中。該病毒將含有增強子的DNA引入所有組織，但希望樹木只在對損傷做出反應時才會活躍起來。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在小鼠心臟病發(fā)作模型中進行的一系列實驗表明，含有TREE的病毒可以在受傷前一周注入，然后增強子在檢測到損傷時就會立即行動。但他們發(fā)現(xiàn)，在心臟病發(fā)作后一兩天給動物注射這種藥物也有效。Poss說:&ldquo;我們測試的所有三種TREEs如果在受傷一天或更長時間后分娩，都可以有效，它們?nèi)匀豢梢葬槍κ軅M行表達。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;這種傳遞TREE和基因的方法能讓我們在正確的時間把分子貨物送到正確的地方嗎?&rdquo;我們發(fā)現(xiàn)它在老鼠身上確實如此。&rdquo;Poss說。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他們還在豬體內(nèi)注入了TREE和熒光標記基因，豬的心臟更大，心率更接近人類。他們在豬心臟病發(fā)作前或發(fā)作后通過冠狀動脈將病毒注入豬心臟，同樣，標記物只在受傷部位發(fā)光。</p> <p>&nbsp;</p> <p>然后，為了看看這個系統(tǒng)是否真的可以修復損傷，而不僅僅是感知損傷并打開一個照亮組織的基因，他們提供了一種過度激活的YAP，一種與癌癥有關的強大的組織生長基因。關鍵問題是，這種能讓細胞分裂失控的&ldquo;真正有力的錘子&rdquo;，能否只在正確的時間和地點發(fā)揮作用。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他們使用了一種由一棵樹控制的突變YAP，以觀察他們是否能在心臟病發(fā)作后在老鼠身上安全生長肌肉。Poss說:&ldquo;這棵樹在受傷部位啟動了一個突變的YAP數(shù)周，然后它自然地關閉了表達。&rdquo;治療導致肌肉細胞開始分裂，幾周后，老鼠的心臟恢復到接近正常的功能，盡管也有一些疤痕。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Poss說:&ldquo;你真的不想全力表達YAP，這可能會導致過度生長等問題，但我們發(fā)現(xiàn)，我們可以指導它。&rdquo;Poss說:&ldquo;整個動物都接受了基因治療，但YAP只在你的心臟受傷時以可測量的水平表達。&rdquo;&ldquo;我們認為我們可以用這些方法在特定的時間和空間控制基因，包括關閉它們。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員的下一個任務將是更好地了解什么分子與增強子結合，什么控制它們的功能，以及它們在人類基因組中的位置，除了提高它們的靶向能力。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Poss說道:&ldquo;這些控制元素才是最重要的。&ldquo;斑馬魚的基因在很大程度上與我們相同，但它們再生心臟的能力取決于它們在嚴重受傷后如何控制這些基因。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;那么其他傷害模型呢?&rdquo;彼得&middot;辛格奇跡。&ldquo;這對創(chuàng)傷性腦損傷或脊髓損傷有效嗎?&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>Ruorong Yan和Valentina Cigliola是這項研究的主要作者，該研究得到了翻譯杜克健康公司的支持;美國國立衛(wèi)生研究院(F31-HL162460, R01-HL151522, P30-AG028716, R21-AG067245, R01-HL157277, U01-AI146356, UM1-HG013053, RM1-HG011123, R33-DA041878, U01-HL134764, R01-HL126524, R01-HL146366, R01-DK119621, R35-HL150713, R01-HL136182);國家科學基金(EFMA-1830957);美國心臟協(xié)會(AHA) (17POST33660087, 903369, AHA16SDG30020001, AHA117SDG33660922);瑞士國家科學基金(P2GEP3_175016, P400PM_186709);勒杜克基金會。</p> <p>&nbsp;</p> <p>引用:一種基于增強子的基因治療策略，用于組織修復過程中貨物的時空控制嚴若榮，Valentina Cigliola, Kelsey A. Oonk, Zachary Petrover, Sophia DeLuca, David W. Wolfson, Andrew Vekstein, Michelle A. Mendiola, Garth Devlin, Muath Bishawi, Matthew P. Gemberling, Tanvi Sinha, Michelle A. Sargent, Allen J. York, Avraham Shakked, Paige DeBenedittis, David C. Wendell, Jianhong Ou, Junsu Kang, Joseph A. Goldman, Gurpreet S. Baht, Ravi Karra, Adam R. Williams, Dawn E. Bowles, Aravind Asokan, Eldad Tzahor, Charles A. Gersbach, Jeffery D. Molkentin, Nenad Bursac，布萊恩&middot;l&middot;布萊克和肯尼斯&middot;d&middot;波斯?！都毎杉毎?，2023年1月5日。(2022年12月13日在線)DOI: 10.1016/j.s em.2022.11.012</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</p> </blockquote>