<p>根據(jù) Weill Cornell Medicine 的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，一種保護(hù)人類細(xì)胞免受病毒侵害的酶可以通過在癌細(xì)胞中引起無(wú)數(shù)突變來幫助推動(dòng)癌癥向更大的惡性方向發(fā)展。 這一發(fā)現(xiàn)表明該酶可能是未來癌癥治療的潛在靶標(biāo)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在 12 月 8 日發(fā)表在《癌癥研究》雜志上的這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們使用膀胱癌的臨床前模型來研究酶 APOBEC3G 在促進(jìn)該疾病中的作用。 他們發(fā)現(xiàn)它顯著增加了腫瘤細(xì)胞的突變數(shù)量，增加了膀胱腫瘤的遺傳多樣性并加速了死亡率。</p> <p><br />&ldquo;我們的研究結(jié)果表明，APOBEC3G 是膀胱癌進(jìn)化的重要貢獻(xiàn)者，應(yīng)被視為未來治療策略的目標(biāo)。&rdquo;該研究的資深作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)助理教授 Bishoy M. Faltas 博士說， 紐約長(zhǎng)老會(huì)/威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心專門研究尿路上皮癌的腫瘤學(xué)家。</p> <p>&nbsp;</p> <p>APOBEC3 酶家族能夠通過化學(xué)修飾胞嘧啶核苷酸（遺傳密碼中的字母&ldquo;C&rdquo;）來突變 RNA 或 DNA。 這會(huì)導(dǎo)致該位置出現(xiàn)錯(cuò)誤的核苷酸。 這些酶（包括 APOBEC3G）的正常作用是對(duì)抗 HIV 等逆轉(zhuǎn)錄病毒； 他們?cè)噲D通過突變病毒基因組中的胞嘧啶來阻礙病毒復(fù)制。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這些酶的內(nèi)在危險(xiǎn)性表明必須有適當(dāng)?shù)臋C(jī)制來防止它們損害細(xì)胞 DNA。 然而，從大約十年前開始，研究人員使用新的 DNA 測(cè)序技術(shù)開始在癌癥背景下的細(xì)胞 DNA 中發(fā)現(xiàn)廣泛的 APOBEC3 型突變。 在 2016 年對(duì)人類膀胱腫瘤樣本的研究中，F(xiàn)altas（他也是英格蘭德精密醫(yī)學(xué)研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和愛德華邁耶癌癥中心的成員）發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤中的很大一部分突變 與 APOBEC3 相關(guān)，并且這些突變似乎在幫助腫瘤逃避化療的影響方面發(fā)揮作用。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這些發(fā)現(xiàn)表明，癌癥通常會(huì)利用 APOBEC3 突變其基因組。 這不僅可以幫助它們獲得癌變生長(zhǎng)所需的所有突變，還可以提高它們之后多樣化和&ldquo;進(jìn)化&rdquo;的能力&mdash;&mdash;盡管有免疫防御、藥物治療和其他不利因素，但仍能進(jìn)一步生長(zhǎng)和擴(kuò)散。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在這項(xiàng)新研究中，F(xiàn)altas 和他的團(tuán)隊(duì)，包括第一作者、博士后研究員劉偉思，通過直接因果實(shí)驗(yàn)解決了 APOBEC3G 在膀胱癌中的具體作用。</p> <p>&nbsp;</p> <p>APOBEC3G 是一種在小鼠中未發(fā)現(xiàn)的人類酶，因此該團(tuán)隊(duì)敲除了小鼠中唯一的 APOBEC3 型酶基因，用人類 APOBEC3G 基因取而代之。 研究人員觀察到，當(dāng)這些 APOBEC3G 小鼠接觸到一種促進(jìn)膀胱癌的化學(xué)物質(zhì)時(shí)，這種化學(xué)物質(zhì)模仿香煙煙霧中的致癌物質(zhì)，與 APOBEC 基因被敲除的小鼠相比，它們更容易患上這種形式的癌癥（76% 患上癌癥） 淘汰且未被替換（53% 患上癌癥）。 此外，在 30 周的觀察期內(nèi)，所有敲除小鼠都存活了下來，而近三分之一的 APOBEC3G 小鼠死于癌癥。</p> <p>&nbsp;</p> <p>令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠細(xì)胞中的 APOBEC3G 存在于細(xì)胞核中，使用&ldquo;光學(xué)切片&rdquo;顯微鏡技術(shù)將細(xì)胞 DNA 保存在細(xì)胞核中。 以前，人們認(rèn)為這種蛋白質(zhì)只存在于細(xì)胞核外。 他們還發(fā)現(xiàn)，與僅敲除小鼠的腫瘤相比，APOBEC3G 小鼠的膀胱腫瘤突變數(shù)量約為兩倍。</p> <p>&nbsp;</p> <p>通過識(shí)別 APOBEC3G 的特定突變特征并將其映射到腫瘤基因組中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了充分的證據(jù)表明該酶在腫瘤中造成了更大的突變負(fù)擔(dān)和基因組多樣性，這可能是 APOBEC3G 小鼠惡性程度更高和死亡率更高的原因。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們?cè)谶@些腫瘤中看到了由 APOBEC3G 引起的明顯突變特征，這與 APOBEC3 家族其他成員引起的特征不同。&rdquo;劉說。</p> <p>&nbsp;</p> <p>最后，研究人員在廣泛使用的人類腫瘤 DNA 數(shù)據(jù)庫(kù)癌癥基因組圖譜中尋找 APOBEC3G 的突變特征，發(fā)現(xiàn)這些突變似乎在膀胱癌中很常見，并且與更糟糕的結(jié)果有關(guān)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;這些發(fā)現(xiàn)將為未來通過藥物靶向 APOBEC3 酶來限制或引導(dǎo)腫瘤進(jìn)化的努力提供信息。&rdquo;Faltas 說。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>